壁報題目：運用機器學習監測異位性皮膚炎治療前後疾病活性與中醫脈診之脈勢
時間：2024年3月17日
會議：第16屆台北國際中醫藥學術論壇
致謝
長庚大學中醫學系楊賢鴻主任
臺北榮總傳統醫學部龔彥穎主任
臺北榮總大數據中心吳聖良老師
陽明交通大學曾昭雄教授
輔仁大學謝邦昌副校長
臨床試驗夥伴洪舒維同學
星期日, 3月 17, 2024
星期六, 10月 28, 2023
網絡醫學框架揭示中藥療效的科學基礎
中醫藥的科學根據一直是個有意思的話題...
2023年Science Advances刊登了一篇中醫藥論文
該文章概述了一項利用網絡醫學框架的研究，旨在揭示傳統中醫（TCM）藥草治療的科學原理。研究的核心論點是，中藥的療效可以透過其活性成分標靶蛋白與疾病症狀相關蛋白在人類蛋白質交互作用網絡（PPI）中的拓撲關係來解釋。研究發現，特定症狀相關的蛋白質會在PPI中形成局部化的網絡模組，而一種藥草的標靶蛋白與某一症狀模組之間的「網絡鄰近性」是預測該藥草治療此症狀有效性的關鍵指標。此框架不僅透過權威藥典數據得到驗證，更利用一家醫院的真實世界病患數據進行了全面確證。最終，研究框架成功預測了多種潛在有效的藥草-症狀配對，突顯其在藥物發現和舊藥新用方面的轉化價值，為理解天然藥物的分子基礎建立了一個新範式。
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緒論：以現代科學解析傳統中醫
傳統中醫作為一種個人化和整體的疾病治療方法，擁有豐富的治療潛力，例如從柳樹皮中提取的阿斯匹靈和從青蒿中提取的青蒿素。然而，儘管個别藥草的療效已被證實，中醫理論仍普遍缺乏現代生物醫學所認可的科學基礎。理解中醫面臨兩大挑戰：
理論鴻溝：傳統中醫理論缺乏科學基礎，阻礙了從現代生物醫學角度對其的理解。
成分複雜性：藥草的化學成分極其複雜，且其作用的蛋白質標靶大多未知，使得傳統的藥物篩選方法不切實際。
為克服這些挑戰，該研究提出了一個網絡醫學框架。網絡醫學利用人類蛋白質交互作用體（PPI）來揭示疾病與藥物模式。此研究的創新之處在於，它將分析單位從「疾病」轉向「症狀」，更貼近中醫基於症狀表型進行診斷和治療的實踐模式。
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核心發現與證據
發現一：症狀在蛋白質交互作用網絡中的模組化模式
研究首先探討了與特定症狀相關的蛋白質在PPI網絡中的分佈模式。
症狀蛋白的局部聚集：研究分析了174種至少有20個相關蛋白的症狀。結果顯示，其中108種症狀（約62%）的相關蛋白在PPI中形成了顯著大於隨機預期的連接群集（z > 1.6），證明症狀相關蛋白會聚集形成「症狀模組」。
網絡距離預示臨床關聯性：症狀模組之間的網絡距離能夠揭示它們在臨床上的關聯。
共病性：兩個症狀模組之間的網絡距離（Dab）與它們在疾病中共同出現的次數呈現顯著負相關（皮爾森相關係數 = -0.46）。網絡距離越近，症狀共同發生的可能性越高。
範例：發燒與腹瀉的網絡距離 Dab = 1.25（遠低於平均值2.01），其共病計數高達1278次。相比之下，眼痛與食慾不振的網絡距離 Dab = 2.91，共病計數僅13次。
生物學相似性：網絡距離與症狀相關基因的基因本體論（GO）語義相似性也呈負相關（皮爾森相關係數 = -0.35）。這表明網絡上相近的症狀模組在生物學功能上也更相似。
發現二：藥草-症狀的網絡鄰近性預測治療有效性
此研究的核心假設是：若一種藥草能有效治療某個症狀，其標靶蛋白在PPI網絡中必須鄰近該症狀的模組。
多模態分析方法：為量化藥草與症狀間的網絡關係，研究設計了包含8個流程的多模態方法。此方法整合了2種鄰近性指標（距離 d 和統計 z 分數）與4種藥草標靶映射方式，系統性地計算了藥草-症狀對的網絡鄰近性。z 分數越負，表示鄰近程度越高。
權威數據驗證：研究使用SymMap數據庫中經專家整理、並獲《中國藥典》（CHPH）認可的有效藥草-症狀配對作為「陽性案例」進行驗證。
顯著鄰近性：在所有8個流程中，經CHPH認可的有效藥草-症狀配對的網絡鄰近性指標均顯著低於（即更鄰近）非適應症配對。
高預測準確性：所有流程的預測準確性（AUC值）介於0.65至0.72之間，顯著高於隨機預期（0.5）。表現最佳的流程（基於HIT數據庫的 z 分數）AUC值達到0.72，優於先前對一般藥物-疾病有效性的預測研究。
實例說明：
有效藥物：銀柴胡（Yinchaihu）對「發燒」的鄰近性 z 分數為-4.32，黃柏（Huangbai）為-2.82。兩者均是中醫治療發燒的常用藥。
無效藥物：川烏（Chuanwu）對「發燒」的 z 分數為1.77（網絡距離遠），但在臨床上不用於退燒。然而，川烏對「腹痛」的 z 分數為-1.25（網絡鄰近），與其鎮痛功效一致。
臨床病患數據的全面驗證
為在真實世界中驗證該框架，研究收集了湖北省中醫院1936名肝硬化住院病患的電子病歷數據。
症狀共現性驗證：病患數據中，症狀對的相對風險（Relative Risk, RR）與其網絡距離 Dab 呈現負相關（相關係數 = -0.31），再次證實網絡距離越近的症狀越傾向於同時出現。
網絡鄰近性與臨床實踐的一致性：
醫生用藥偏好：數據顯示，醫生在臨床上為病患處方的藥草-症狀配對，其網絡鄰近性顯著高於未被處方的配對。這表明網絡鄰近性捕捉了醫生的專業知識和用藥習慣。
預測治療效果：研究定義了兩種藥物有效性指標：
二元有效性指標：確定了986個有效藥草-症狀配對。這些有效配對的網絡鄰近性顯著高於其他配對。
傾向評分匹配（PSM）：在排除年齡、性別等混雜因素後，通過更嚴格的統計分析，識別出86個具有顯著療效的藥草-症狀配對。在8個分析流程中的7個中，這86個配對的網絡鄰近性同樣顯著更高。
臨床案例：白朮（Baizhu）對食慾不振的鄰近性 z 分數為-2.45，預測其有效。在PSM匹配的病患數據中，使用白朮的病患食慾不振恢復率為79.53%，顯著高於未使用者的72.51%（P = 0.0316），證實了預測。
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應用價值：藥物發現與再利用
該網絡醫學框架不僅解釋了中醫療效，更具備預測潛在新療法的能力，為藥物發現和舊藥新用提供了有力工具。
新適應症預測：研究發現了多個基於網絡鄰近性預測有效、並在病患數據中得到證實，但尚未被《中國藥典》收錄的藥草-症狀配對。
柴胡（Chaihu）治療腹脹：鄰近性 z 分數為-2.86。病患數據顯示，柴胡能顯著改善腹脹恢復率（88.71% vs 83.73%, P = 0.0458）。
蒼朮（Cangzhu）治療腹痛：鄰近性 z 分數為-3.08。病患數據顯示，其恢復率顯著提高（93.55% vs 70.97%, P = 0.0461）。
白及（Baiji）治療水腫：鄰近性 z 分數為-4.12。病患數據顯示，其恢復率顯著提高（83.33% vs 67.86%, P = 0.0195）。
潛在候選療法清單：研究整理出一份包含50個潛在有效藥草-症狀配對的清單。這些配對均具有高度網絡鄰近性，並在PSM分析的病患數據中顯示出統計學上的顯著療效，是未來藥物研究的重點候選對象。
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結論與未來展望
本研究首次提出了一個通用性科學理論，揭示了傳統醫學體系（中醫）的內在作用機制，成功地將經驗性實踐轉化為現代生物醫學知識。這個結合了計算網絡科學與真實世界病患數據的跨學科方法，為優先篩選具有治療潛力的天然藥物提供了強大的平台。
然而，研究仍面臨一些局限並指向未來的研究方向：
數據完整性：目前的藥草-化學-標靶以及症狀-基因關聯數據庫仍不完整，完善這些數據將能提升框架的預測能力。
病患數據擴展：擴大病患數據的規模和疾病種類，將為框架提供更強有力的支持。
方法學優化：未來可探索更複雜的網絡指標或共識演算法，以進一步提高預測的準確性。
參考文獻
Gan X, Shu Z, Wang X, et al. Network medicine framework reveals generic herb-symptom effectiveness of traditional Chinese medicine. Sci Adv. 2023;9(43):eadh0215.
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