前言
新藥開發可以找到治療疾病的方法，是為了爭取人類群體健康的新機會；而法規監管可以在安全性及倫理議題方面把關，是為了確保固有人類群體健康而努力。前者是油門，後者是煞車，人類文明的大車要能順利運行，這兩者皆不可有所偏廢。近年新冠肺炎病毒肆虐，從抗原快篩試劑、唾液篩檢試劑、池化(pooling)核酸檢驗模式、mRNA疫苗、抗病毒藥都需要研發團隊及監管單位的協力合作，有效率地精準製藥才能挽救大量染疫患者的生命，減少醫療量能崩潰所造成的社會及經濟衝擊。
背景介紹
談到精準製藥，承平時期的新藥開發標準流程需要透過概念發想、品質管控、臨床前測試、三期臨床試驗、藥證查驗登記及上市後監管等步驟，歷時長久且耗資甚鉅，以我的研究題目「異位性皮膚炎的中醫臨床試驗」來說，即是處於第三期臨床試驗階段。然而在緊急危難發生之時，為了衡平利益及損害，適度的鬆綁法規，有條件的緊急許可成為可能的解方與選項。其中最安全快速的作法是「老藥新用」，也就是尋找新適應症（New indication），以新冠肺炎為而言，瑞德西偉及奎寧即是案例（雖然事後看來效果並不顯著）。細想New indication的概念，在中醫藥領域早已行之有年，將數個單方，以數種不同組成和比例水萃而成，即可成為一個全新的複方。在中國的學者專家也想到了老藥新用的法子，提出了以前用來治療SARS的中藥處方---連花清瘟膠囊，來治療新冠肺炎，該藥的主要成份為連翹、金銀花、炙麻黃、炒苦杏仁、石膏、板藍根、棉馬貫眾、魚腥草、廣藿香、大黃、紅景天、薄荷腦、甘草。先不論此方的療效如何，其為人詬病之處在品質管控未臻明確，不同產品品質良莠不齊，這也是難以取得藥證的主要原因。
該如何在安全的前提下，盡快提出療效顯著的新藥？這成為了促進人類群體健康的重要議題，也是現今全世界被病毒籠罩的人們所引頸企盼的熱門問題。身為中醫師，容我報告中醫藥的新藥開發進展。近年來，台灣中醫藥界，以國家中醫藥研究所為首，也跟上腳步積極地投入新冠肺炎的新藥開發，期間當然也有賴於各國主管機關的肯定，才能促成「清冠一號」的問世，這又是一項開發者與監管者在精準製藥上的重大突破，其療效成果有待歷史及同行來做評斷，在此聚焦介紹其開發架構、品質管控及查驗登記取證策略。
清冠一號開發架構
清冠一號的開發是採用Bedside to bench development Model的架構，其特色為具時效性，同時又可驗證品質及療效，是兼顧開發與監管的解決方案之一。在世界衛生組織公告新冠肺炎大流行的100天內，美國、日本及台灣以緊急授權許可瑞德西偉使用，同時國家中醫藥研究所制定出臨床處方參考指引；大流行的200天內，清冠一號可由GMP藥廠在品質管控下生產製造，而莫納皮拉韋還要再多等一年半載才出現。
這樣的開發架構，首次被蘇奕彰教授應用在中醫精準製藥上，此為一種「小步快跑」的開發策略，是尋找中藥複方New indication的合適模型。在固有的單方中，透過臨床經驗觀察發現有效的複方組合，經過品質管控後，再到實驗室做療效驗證，重複操作這個模式，由單一醫院逐漸放大至多中心的規模。雖不同於典型的三期臨床試驗，但是仍然在證實臨床試驗所關心的安全性及有效性上不遺餘力。
傳統新藥開發與中醫精準製藥之比較：
清冠一號的品質管控
台灣清冠一號不同於其他中藥新藥之處在於其有完善的品質管控，也就是解決如何將一個農產品轉化成一個工業製成品的過程。據開發者轉述，院內藥局調製劑清冠一號本來是缺少CMC的流程，需要在醫師的指導下使用，但再轉往藥廠製劑時，引進了指紋圖譜(fingerprinting method)的方式檢驗各項藥材的指標成分，提升各藥廠的成品一致性，並不局限於地道藥材的使用，這種科學方法也解決了原產地藥品供應短缺的問題，因為可以使用不同基源的藥材，也可以由台灣本地輔導農民栽植，這在市場需求劇增時，不至於落入供貨不足的窘境。另外，在藥廠製程上，也都要符合QMS標準，每個流程都要通過認證及監測，才予以授權製造，且保留撤銷權限。如此，院內製劑所觀察到的療效，才能落實在普羅大眾所取得的藥品當中，使主管機關管理能放心，民眾使用也更安心。
清冠一號的查驗登記取證策略
台灣的衛生福利部食品藥物管理署（TFDA）對藥品的許可會對標先進國家的查驗標準，例如：美國、歐盟等。國內許多新藥會先到美國做臨床試驗，取得美國的認可後，再回頭台灣申請藥證，這是實務上常見的做法，據我所知中央研究院的新冠肺炎廣效疫苗即是一例。在清冠一號的取證策略上也是依循國際慣例，先取得台灣外銷許可證，到國際上獲得市場共識之後，收集臨床療效報告，再回來申請國內緊急授權專案使用。清冠一號快速獲得市場共識的原因自待不言，一個好的產品必須解決市場尚未被滿足的需求（medical unmet），根據時間表，當時缺少防止轉重症及的方法，且清冠一號定位精準明確，即是將其功效作用從中醫的語言「清熱解毒」轉譯成現代醫學的表達方式「減少免疫風暴及肺纖維化」，並以實驗室數據及臨床療效報告佐證。再來，中藥有個特殊之處，在各國的認定上，被歸類為藥品、補充品或保健品等，不一而足，所適用的法規不盡相同，且有些國家禁用麻黃等可能含有鴉片類成分的藥材，於是台灣清冠一號在最初設計之時，已檢視最嚴格的法規，並排除可能受到禁用的中藥材，減少後續的取證上的壁壘。以上便是清冠一號成功獲得官方緊急授權使用的關鍵。
在上市後監測方面，在各方的努力之下，中醫藥產學被納入防疫指揮中心的麾下，以有條件的公費方式投入抗疫行動，只要符合要件的民眾可以使用官方免費提供的清冠一號，並負有通報副作用之義務，再加上個醫學中心及中醫基層診所幫民眾追蹤治療，主動監測相關病程發展，讓主管機關即時掌握，並交由國家中醫藥研究所做真實世界的公衛分析。
該如何推廣？
「Bedside to bench development Model的開發架構值得推廣到更多中醫藥的精準製藥產業鏈。」蘇奕彰教授如是強調。我認為這是全世界開發者與監管者值得學習與認識的概念，所以這樣的開發模式已被寫成論文投稿到國際期刊，分享給世界知道。在新冠病毒不斷變種的Omicron後疫情時代，精準製藥的概念顯得更為重要，如果拘泥於傳統的新藥開發流程是不切實際的。蘇教授對未來提出願景，台灣清冠一號可治外感時疫之病證，在肺纖維化的防治上效果卓著，若能推廣使用到慢性阻塞性肺病的族群，那其市場價值將躍居百億美元之列。我想這也是精準製藥所帶來的外溢效應，「同病異治，異病同治」是中醫嫻熟的治療原則，從「辨病論治」進到「辨證論治」的層次，再搭配Bedside to bench的療效驗證模式，個人化醫療的成果指日可待。
心得感想
我的碩士研究題目即是探討中醫精準製藥的臨床試驗，異位性皮膚炎患者之中，記錄其中藥介入前後之臨床療效、免疫指標及脈波生理資訊，在不同體質的患者身上之變化。本所的訓練著重於臨床與學術層次，很感謝授課老師的安排，有機會參與相當豐富且結合產業實務面的本門課程，讓我知道我現階段在做的部分是在怎樣的大架構分工之中，未來有機會也可以朝著其他區塊精進發展並接軌，頓時覺得趣味盎然，我對專利佈局的相關課程極感興趣，希望有機會深入訪問原創者台灣清冠一號的專利策略，目前只得知冠名「台灣」二字，是為了區別及防範其他國家的模仿與變造之虞，頗有Made in Taiwan的光榮之感，是另一種台灣價值之所在。希望本課程可以延續，讓更多同學受益。
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